“自适应”胰岛素重磅登场！《Nature》：诺和诺德公司开发出根据血糖水平改变活性的胰岛素，糖尿病患者从此无惧药源性“低血糖”

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作者：戴维 | 主编：摩西

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自1921年胰岛素问世以来，这一发现无疑是糖尿病治疗史上的一座伟大的里程碑。它像一道曙光，为无数患者带来了重获健康生活的希望。然而，胰岛素虽是福音，但它却并非毫无瑕疵 -- 它的另一面就是过量用药导致的低血糖风险。由于这种药物剂量的精准控制极具挑战性，患者的使用稍有不慎就可能使血糖水平骤降，引发心悸、头晕，甚至昏迷，严重时更可危及生命。

而如今，一项引人瞩目的创新将这一难题推向了突破的边缘。来自丹麦诺和诺德公司的科学家们成功研发了NNC2215，这是一种革命性的葡萄糖敏感胰岛素。它能根据血糖水平的波动自动调节自身活性 -- 血糖升高时增强作用，血糖降低时自动减弱。在动物实验中，这种智能胰岛素展现出了非凡的能力，不仅避免了低血糖风险，还有效应对了血糖波动。

胰岛素治疗是控制糖尿病的重要手段，但同时也带来了低血糖的风险，即当血糖水平低于3.9 mM时可能出现的危险情况。这种风险之所以存在，是因为血糖水平会受到饮食、运动、感染以及个体胰岛素敏感性变化等多重因素的影响。因此，糖尿病患者必须根据这些变化灵活调整基础胰岛素和餐时胰岛素的用量。然而，许多人为了避免夜间或其他时段的低血糖倾向于使用保守的胰岛素剂量，这也可能导致血糖的控制不佳，增加长期并发症的风险。

血糖对胰岛素剂量十分敏感，因此胰岛素过量容易导致血糖过低

为了平衡血糖控制和低血糖风险，研究者们自上世纪70年代起就尝试开发“葡萄糖响应型胰岛素”。这种胰岛素能够根据血糖水平自动调整其活性，但至今仍未找到能完全解决问题的方案。许多研究集中在设计聚合物系统，以便在皮下储存的胰岛素根据葡萄糖波动释放，但这种方法存在时间延迟且不可逆的缺陷。因此，科研人员正在探索让胰岛素分子本身具备葡萄糖响应特性，以实现灵活而可逆的生物活性调节。

实现这一目标的挑战在于糖尿病患者的血糖波动范围是比较窄的（仅在2-30 mM之间），因此胰岛素必须在这一范围内显著调整其活性。此前的一些尝试，如使用甘露糖受体调控胰岛素活性，效果十分有限且需要高剂量实用。另一种思路是为胰岛素设计“葡萄糖敏感开关”，使其在低血糖时进入低活性状态，而在高血糖时变得更为活跃。然而，早期使用硼酸盐等材料开发的开关灵敏度仍然不够理想。

通过甘露糖受体调控胰岛素活性的想法很好，但是显示很残酷

最近，由哥本哈根大学兼职教授、著名胰岛素制药专家Thomas Hoeg-Jensen教授领衔的诺和诺德科研团队开发了一种名为NNC2215的胰岛素，它通过引入大环化合物和葡萄糖苷连接体，使胰岛素能够对血糖变化作出灵敏反应。

NNC2215 是一种具有葡萄糖敏感开关的胰岛素分子

简单来说，当血糖升高时，NNC2215 的开关趋于开放，使其与胰岛素受体的结合能力增强，从而有效降低高血糖风险。而当血糖下降时，开关倾向于关闭，减少胰岛素与受体的结合，从而避免低血糖发生。科研团队利用 BIOVIA Discovery Studio（达索系统）构建了 NNC2215 的 3D 模型，其中包括胰岛素主链、大环、葡萄糖苷和葡萄糖结构。开放状态下，NNC2215 的结构（黄色）展示了游离葡萄糖（橙色）如何与大环结合；而在闭合状态（青色）时，葡萄糖苷与大环形成互相配合的结构，但此时胰岛素 B 链与受体的某些部分（如 C 端域α-CT，紫色）出现空间冲突，进一步限制了其活性。

为了研究 NNC2215 与胰岛素受体在人为控制的葡萄糖环境下的敏感性相互作用，科研团队进行了一系列体外实验。在不同浓度的葡萄糖（0、3、5、10 和 20 mM）条件下，研究了 NNC2215、普通人胰岛素和德谷胰岛素（一种长效基础胰岛素）与人胰岛素受体 A（hIR-A）的结合情况。实验发现，NNC2215 独特的表现是其与 hIR-A 的结合能力会随着葡萄糖浓度的增加而提升，相比之下，德谷胰岛素的结合力则始终保持稳定。

NNC2215 的葡萄糖依赖性 hIR-A 亲和力

具体来看，在葡萄糖浓度从 0 mM 增至 20 mM 的过程中，NNC2215 对受体的亲和力从原始的 0.75% 依次提升至 2.9%、4.3%、6.5% 和 9.2%。而在相同条件下，德谷胰岛素的亲和力则未发生明显变化。总体上，NNC2215 在 0 至 20 mM 葡萄糖浓度区间内的亲和力增加了 12.5 倍，而在 3 至 20 mM 的范围内则提升了 3.2 倍，这一变化范围与糖尿病患者血糖水平的波动相符。

值得一提的是，实验还显示白蛋白对 NNC2215 的葡萄糖敏感性有一定影响。在含 1.5% 白蛋白的条件下，NNC2215 的亲和力增加幅度达到了 12.5 倍，而在没有白蛋白的情况下，亲和力的提升缩减至 6.8 倍。这表明白蛋白在一定程度上影响了 NNC2215 的糖敏感特性。此外，含有 1.5% 白蛋白时，与对照化合物 NNC2215a（仅含大环部分）的结合亲和力提升了 2.4 倍，进一步表明了白蛋白的结合效应较为有限。这些发现为优化 NNC2215 的设计提供了宝贵参考，表明其在不同葡萄糖水平下的表现更具灵活性和调节性，有望为糖尿病患者带来更个性化的治疗方案。

此外，NNC2215 还展示了其在胰岛素受体（hIR-A）和胰岛素样生长因子 1 受体（IGF-1R）之间的高度特异性，这对于避免不必要的细胞增殖至关重要。研究表明，相比于胰岛素受体，NNC2215 对 IGF-1R 的亲和力仅为其胰岛素受体亲和力的 10%，这一发现确认了 NNC2215 对胰岛素受体的更高专一性。

在实验中，科研人员还使用表达人类胰岛素受体（CHO-hIR）的中国仓鼠卵巢细胞评估了 NNC2215 激活胰岛素信号通路的能力。结果显示，NNC2215 刺激胰岛素受体酪氨酸磷酸化的效力达到人类胰岛素的 57.1%。此外，通过 AKT 和 ERK 通路的下游信号传导表现出与人类胰岛素相近的平衡，效力分别为 68.4%和 48.0%。

体内葡萄糖浓度敏感的 NNC2215 激活和失活

在研究胰岛素药物NNC2215的过程中，科学家们还发现了一些有趣的现象。当给大鼠注射L-葡萄糖时，它可以触发NNC2215的活性，而不会像D-葡萄糖那样在正常大鼠体内引发内源性胰岛素的释放。具体实验结果表明：当相同剂量的NNC2215静脉注射后，再使用不同剂量的L-葡萄糖进行注射，药物的胰岛素效应会逐步增强，表现为降低血液中的D-葡萄糖水平。

猪的低血糖研究 -- 对低血糖的保护和 C 肽浓度的分析

为了评估NNC2215在长白猪-约克夏猪-杜洛克猪（LYD）的体内活性，研究人员采取了一些策略来减少D-葡萄糖波动对内源性激素释放的干扰。他们通过生长抑素输注抑制胰高血糖素和胰岛素的分泌，同时以不同速率持续输注NNC2215和德谷胰岛素，并配合胰高血糖素替代和葡萄糖的持续输入。

经过5小时的持续输注，当胰岛素和葡萄糖的血浆浓度接近稳态时，研究人员停止了D-葡萄糖的输注。这一过程引发了血浆D-葡萄糖水平的下降，而持续的胰岛素输注进一步加速了这种下降。与德谷胰岛素相比，NNC2215引起的葡萄糖下降幅度较小，表明它具有独特的葡萄糖敏感性。此外，在不同输注速率下的比较表明，NNC2215在停止葡萄糖输注后对血糖的影响小于德谷胰岛素。

研究还考察了NNC2215在雌性LYD猪中的药代动力学。皮下注射后，NNC2215的平均生物利用度为73±24%。静脉注射0.3 nmol/kg时仅引起轻微的血糖下降，而皮下注射2 nmol/kg时血糖下降较少，与药物暴露量呈一致性。皮下注射后的药物半衰期达到19小时，显著长于地特胰岛素（6.5小时）和德谷胰岛素（7.2小时）。这种长效特性表明NNC2215可能适合每日一次给药。

此外，胰岛素类似物在不同给药途径中的半衰期差异说明了在研究中采用静脉输注的必要性。通过这种方式，避免了皮下注射导致的药代动力学混杂因素，使研究更准确地验证了NNC2215的葡萄糖敏感性。

链脲佐菌素糖尿病大鼠在 GTT 期间葡萄糖诱导的 NNC2215 激活

总的来说，具有NNC2215等特性的胰岛素结合物有望为糖尿病患者带来全新的治疗体验。它不仅能降低低血糖发生的风险，还能在餐后满足对速效胰岛素的需求，为血糖控制提供更大灵活性。与目前的胰岛素疗法相比，这种新型胰岛素结合物的双重特性有望实现更积极的剂量调整（胰岛素滴定），帮助患者将血糖水平维持在接近正常的范围，而无需担心低血糖的威胁。

展望未来，这类新型分子开关有潜力进一步拓展至其他代谢疾病的管理。通过分子层面的自主调控，它们将为个体化医疗带来更广阔的空间，推动糖尿病治疗从传统“外部干预”走向更加动态的“内部调控”。总之，NNC2215代表了一种前沿的生物设计思路，为实现更智能、更安全的糖尿病管理开启了新的大门。

References

[1]Hoeg-Jensen T, Kruse T, Brand CL, Sturis J, Fledelius C, Nielsen PK, Nishimura E, Madsen AR, Lykke L, Halskov KS, Koščová S, Kotek V, Davis AP, Tromans RA, Tomsett M, Peñuelas-Haro G, Leonard DJ, Orchard MG, Chapman A, Invernizzi G, Johansson E, Granata D, Hansen BF, Pedersen TA, Kildegaard J, Pedersen KM, Refsgaard HHF, Alifrangis L, Fels JJ, Neutzsky-Wulff AV, Sauerberg P, Slaaby R. Glucose-sensitive insulin with attenuation of hypoglycaemia. Nature. 2024 Oct 16. doi: 10.1038/s41586-024-08042-3. Epub ahead of print. PMID: 39415004.

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